The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters

“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires” Science 2016;352:1337-41.

본래는 이 논문을 리뷰해야하나, 귀찮이즘으로 인하여, 오리지널 페이퍼를 리뷰한 리뷰페이퍼를 리뷰하는;

“The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters” N Engl J Med 376;5.

Immune therapy 의 가장 큰 허들은 과학적으로 이해/입증할 수 없는 임상에서의 다양한 반응성이란 것은 이미 인식하고 있고, 이 문제를 해결하기 위하여 다들 (과학적 근거가 없어보이는) 무작위적 임상 시험이 수행되고 있다. 

여러가지 원인 요소 가운데 T-cell 을 activation 시키는 neoantigen 과 그렇지 않은 neoantigen 에 대한 새로운 흥미로운 연구가 발표되었다.

정확한 메카니즘이야 모르지만, 환자의 암에서 t cell activation 시키지 못하는 neoantigen 도 healthy donor 의 t cell 과 dendritic cell 을 이용하여 in vitro 상에서 activation 시킬 수 있음을 확인하였고, 이 t 세포가 암을 죽이는 것 까지 확인 하였다.

언젠간 T 세포 주실 donor 구합니다. 라는 광고문구도 볼 수 있을지도.

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ASCO 2017 – summary

http://www.orf-blog.com/notes-from-asco-2017-another-year-of-stagnation/

바이오텍 주식을 전문으로 하는 어떤 블로거가 정리해 놓은 ASCO 2017 블로그인데, 정말 깔끔하다.

Epacadostat 이외에는 I/O 에서 암담한 데이터만 있다는 견해, 그나마 treatment option 에서 뒤로 밀리면 약효가 보이지도 않네,

반면 kinase 들은 상당히 좋은 데이터를 보여준다.

일단 그런 데이터 보다, 주식 수익률이 후덜덜….

 

1. Epacadostat : PD-1 therapy 의 20% 대의 RR 을 35% 대 까지 높여준다. 근데 2nd~3rd line therapy 부터 급격히 치료효과가 떨어지는 분석도 함께.

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2. BMS 의 Lag-3 + Opdivo combo 에서 실망스러운 결과. 전체 ORR 가 10% 정도.

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3. Jounce 의 ICOS agonist: 단독 혹은 Opdivo combo 에서 46명 중 no response.

4. Corvus 의 A2A inhibitor (CPI-444): renal cancer, 1 PR as mono, 한자리수의 ORR with Tecentriq

5. Celldex 의 CD27 agonist: Opdivo combo 로 9% RR

6. Pfizer 의 OX40 agonist: 4% RR as mono

7. Lilly 의 CSF-1R inhibitor (LY3022855): no response as mono

8. Calithera 의 arginase inhibitor: no response as mono (이전 포스트)

 

예전 리뷰 논문에서 봤던 I/O target 들이 추풍낙엽처럼 떨어져 나가는구나…

얼릉 새로운 임상으로 좋은 결과를 보여주길. ㅠ

 

ASCO 2017 – Epacadostat

AACR 에 이어 ASCO 에서도 Incyte 의 epacadostat 이 주목을 받았다.

ASCO abstract 에서 epacadostat 으로 105개의 연구결과가 검색 되었고, 이 중 주목할만한 내용 몇 개를 보자면,

1. Epacadostat + Pembrolizumab in NSCLC
ORR (CR+PR) and DCR (CR+PR+SD) were 35% (14/40; 14 PR) and 60% (24/40; 10 SD), respectively. 대부분의 환자가 1차 chemo 환자라는 점에서, 그리고 pembrolizumab 이 1st-line therapy 가 가능하다는 점에서, epacadostat combination 이 1st-line 으로 가게되면 더욱 response rate 가 올라갈 것으로 기대. 임상 3상 진행 예정.
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_181148.html 

2. Epa + Pemb in advanced RCC
ORR (CR+PR) and DCR (CR+PR+SD) for pts with 0–1 prior tx was 47% (9/19; 1 CR, 8 PR) and 58% (11/19; 1 CR, 8 PR, 2 SD), respectively; for pts with ≥2 prior tx, ORR and DCR were 0% and 36% (4/11; all SD). 역시 임상 3상 예정.
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184165.html
 

3. E + P in advanced urothelial carcinoma
for pts with 0–1 prior line of therapy for advanced disease, ORR and DCR were 37% (10/27) and 63% (17/27). 임상 3상 예정.
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183204.html
 

4. E + P in Triple-negative BC & Ovarian cancer
For TNBC pts, ORR (CR+PR) was 10% (n = 4; all PR) and DCR (CR+PR+SD) was 36% (n = 14; 10 SD); ORR and DCR for pts with ≤2 prior tx were 12% (n = 2) and 29% (n = 5), respectively, and for ≥3 prior tx were 9% (n = 2) and 41% (n = 9).

For OVC pts, ORR was 8% (n = 3; all PR) and DCR was 35% (n = 13; 10 SD); ORR and DCR for pts with ≤2 prior tx were 13% (n = 1) and 25% (n = 2), and for ≥3 prior tx were 7% (n = 2) and 38% (n = 11)

TNBC, OVC 에서의 반응률은 좀 낮은 편.
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183215.html 

5. E + P in SCCHN
Of 36 efficacy-evaluable pts, 81% (n = 29) received 1–2 prior lines of tx and 19% (n = 7) received ≥3 prior lines of tx. ORR (CR+PR) and DCR (CR+PR+SD) for pts with 1–2 prior tx were 34% (2 CR, 8 PR) and 62% (8 SD), respectively; for pts with ≥3 prior tx, ORR and DCR were 14% (1 PR) and 43% (2 SD). Response was observed regardless of HPV status.
역시 임상 3상 예정.
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184180.html 

6. Epacadostat + Nivolumab in advanced solid tumors
 1) Of 30 MEL pts, 8 were treated with E 100 mg and 22 were more recently enrolled and treated with E 300 mg. ORR (CR+PR) and DCR in MEL pts treated with E 100 mg were 75% (n = 6; all PR) and 100% (n = 8; 2 SD), respectively. Preliminary DCR in MEL pts treated with E 300 mg was 64% (n = 14).
 2) Of 29 OVC pts, 18 were treated with E 100 mg and 11 with E 300 mg.ORR and DCR for OVC pts treated with E 100 mg were 11% (n = 2; 2 PR) and 28% (n = 5; 3 SD); for 11 OVC pts treated with E 300 mg, ORR and DCR were 18% (n = 2; 2 PR) and 36% (n = 4; 2 SD).
 3) For 25 CRC pts (all E 100 mg), ORR and DCR were 4% (n = 1; PR) and 24% (n = 6; 5 SD)
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184081.html

일단 safety 측면에서 CTLA-4 antibody를 능가한다고 하니, 내년쯤 PD-(L)1 의 combi partner 로 승인 받지 않을까

MSI test: Pan-cancer biomarker

Cancer biology 역사 상 첫 pan-cancer biomarker 가 FDA 승인을 받았다.
단순히 ‘I/O 의 biomarker 가 승인을 받았다’ 라고만 해도 상당히 임팩트가 있는데, pan-cancer 가 가지는 의미 또한 앞으로 어떤 변화가 생길지 궁금하다.

2015년 NEJM 에 발표된 Vogelstein 의 논문이 핵심일텐데, 기존 kinase era 에서 어떻게 하면 암을 세분화 할 수 있을까,
mutation 으로 쪼개고, gene expression 으로 이렇게 나누고 저렇게 나누고 하면서 암 연구가 발전해 온 방향과는 반대로, pan-cancer 에서 얻은 이 성과는 앞으로 큰 전환점이 되지 않을까 한다.

N Engl J Med, 2015 vol. 372 (26) pp. 2509-2520. 

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

https://www.wsj.com/articles/fda-approves-mercks-keytruda-to-treat-cancers-with-genetic-defects-1495568988


FDA’s approval for Keytruda/chemo combo as first-line therapy

작년 NSCLC 에서 first-line therapy 로 FDA 승인을 받은 후 PD-(L)1 checkpoint 의 패권을 가져간 머크가 이번에는 chemo combo 로 다시 한 번 NSCLC 의 표준 치료법을 제시했다.

Pembro + CP significantly improved ORR (55% vs 29%; P = 0.0016) and PFS (HR 0.53, 95% CI 0.31-0.91, P = 0.0102; median 13.0 vs 8.9 mo). Overall survival was similar; 6-mo survival rates were 92% in each arm.

출처 링크 (ESMO 2016 Press Release)

작년 pembrolizumab 단독으로 1L 승인을 받았을 때의 데이터를 보면,

Median progression-free survival was 10.3 months (95% confidence interval [CI], 6.7 to not reached) in the pembrolizumab group versus 6.0 months (95% CI, 4.2 to 6.2) in the chemotherapy group (hazard ratio for disease progression or death, 0.50; 95% CI, 0.37 to 0.68; P<0.001). … (중략) … The response rate was higher in the pembrolizumab group than in the chemotherapy group (44.8% vs. 27.8%)

출처 링크 (N Engl J Med 2016; 375:1823-1833)

RR, PFS 모두 pembrolizumab 단독보다 뛰어나고, chemo 단독에 비해서는 월등히 뛰어난 결과를 보였다.

기사

FDA grants accelerated approval to avelumab for urothelial carcinoma

Merck KGaA 와 Pfizer 가 만든 avelumab 이 MCC 에 이어 두번째로 urothelial carcinoma 에서 승인을 받았다. 

Roche 와 마찬가지로 accelerated approval 을 받았고, 오늘 OS 에 도달하지 못한 임상3상 결과를 발표한 Roche 와 함께, 또한 올해 승인받은 BMS 의 Opdivo 와, AZ 의 Imfinzi 와 함꼐, 이 암종에서 경쟁할 것으로 보인다. (타이밍이 참…)

링크

자세한기사링크

Atezolizumab failed a PhIII study in advanced bladder cancer

이미 first line therapy 까지 승인을 받았건만! 링크

오늘 press 발표에 따르면, 임상3상 (IMvigor211) 에서 기존 chemo 대비 OS 에 도달하지 못했다고 한다.

이미 작년에 승인받은 것이야, 임상2상 (IMvigor210) 결과를 바탕으로 accelerated approval 받은 것이고, confirmation study 에서 결과를 얻지 못했으니…

일단 FDA 가 어떤 결정을 내릴지, 이대로 퇴출될건지, 새로운 전략은 있는지, 뉴스를 기다려 봅시다.

BMS 도 그렇고 Roche 도 그렇고, I/O 분야가 참 쉬운게 아닌가보다.

로슈링크

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