Merck, Rigontec 인수

오늘 머크의 새로운 I/O 바이오텍 인수 소식이 들렸다.

Anti-viral innate immunity 에 관여하는 RIG-1 pathway 를 타겟팅하여 항암치료를 목적으로 하는 독일 바이오벤쳐인 Rigontec 을 349M 유로로 (115M 유로 upfront) 인수하였다.

출처

네이마르 이적료가 222M 유로니깐,,, 싼 것 같기도 하고,,, 이제 숫자 개념이 막 없어진다.

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그림출처 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.029

RIG-I pathway 는 바이러스 RNA 를 인식하는 RIG-I-like receptors (RLRs) 를 통해 최종적으로 type I, III interferons 및 NF-kappaB dependent pro-inflammatory cytokines 를 발현시키는 것을 목표로 한다. RLRs 는 RIG-I, MDA5, LGP2 로 구성되어있고, 시그널링은 K63 poly-ubiquitination 을 통해서 TRADD-TRAF, TOM70 (mitochondria), STING (ER) 을 거쳐 전달된다.

임상 정보를 보니 임상물질인 RGT-100 은 PEI 와 같이 처리하는 걸 보고, 어? 하고 홈페이지 가보니 역시 bifunctional RNA molecule 이라고,

근데 bifunctional RNA molecule 이 뭐지?ㅠ

mono therapy 로 진행하던데, innate immunity (pro-inflammatory cytokine release) 로 약효 면에서 큰 효과가 나올 수 있을까? 

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2 more PD-1 drugs

이미 2개의 PD-1, 3개의 PD-L1 이 임상에서 경쟁 중이지만, 후발주자들은 포기할 줄은 모른다.
지난 소식이지만 업데이트를 하자면,

  • BGB-A317 : Beigene → Celgene ($263M upfront, $1B milestones, $150M investment)
  • GLS-010 : WuXi → Arcus ($816M)
그 외에도 Tessa, Regeneron-Sanofi, Jounce 등 계속적으로 PD-1 으로 경쟁할텐데,
나중에 PD-1 하나 없는 big pharm 은 없을 듯.

지난 블로그 링크

결국 돈이 된다는 것이니깐,,, 라이센스 아웃 후의 Beigene 의 주가를 보면, 지켜보고 있던 때가 또 후회가 되기도 한다.

Monoclonal antibody 제작 및 각 특징, 약효 등의 데이터 부터 면밀히 분석할 줄 알아야겠지만,,,

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Keytruda fail H&N P3 study

Bladder 에서 atezolizumab 이 보여줬던 일이 또 일어났다. 이번엔 Merck 의 pembrolizumab.

Head and neck 에서 이미 승인되어 판매되고 있는 pembrolizumab 이 임상3상 confirmation study 에서 endpoint 에 도달하지 못했다. (KEYNOTE-040)

PD-1 과 PD-L1 이 다른것은 그렇다 치자. PD-L1 은 일단 CD80 이랑도 붙고, PD-1 은 PD-L2 랑도 붙으니깐, physiological meaning 은 모르겠지만.

근데 nivolumab 은 또 H&N 에서 임상 3상 스터디를 잘 마무리 하였다.

NSCLC 에서는 PD-L1 expression level 이 그 차이를 갈랐다지만, 이번 경우는 또 무엇인지, KEYNOTE-040 에 대한 자세한 분석 결과가 궁금하다.

링크

MYSTIC trial… Failed

지난 소문 이후로 (이전 블로그 링크), MYSTIC trial 결과가 엄청 궁금했는데,

오늘 결국 실패했다는 소식이 날라왔다.

primary endpoint 로 PFS, secondary endpoint 로 durvalumab mono. 에서 도달하지 못하였다고,

nivolumab (Opdivo) + ipilimumab (Yervoy) (CheckMate 227) trial 을 하고 있는 BMS 까지 덩달아 주식이 급락했다고 한다.

OS 을 기다리기는 하지만 글쎄,

한 달 전 뉴욕시장에서 풋옵션 기사를 읽었던것이 딱 생각이 나는구나!

 

그 동안 과열된 양상으로 immunotherapy 에 많은 관심이 몰린 것이 사실이다. 하지만, 지금의 작태를 보면, 기초적인 과학적 기저를 전혀 모른 채, 돈 되는 시장에만 달려드는 격.

물론 나 부터 반성해야겠지만, 

irAE 에 대한 내용이 쏟아져 나오는 것도 그렇고, CAR-T 뿐 아니라 keytruda 임상에서도 환자가 죽는 일이 발생하는 등,

한 번 숨 고르기를 해야할 때가 아닌가 싶다. 하지만 이미 드라이브가 너무 걸려버려서 전부 팔로우업 하기도 힘들구나…

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy

Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 13, 273–290 (2016).

1년 전 논문이지만, 매우 잘 정리된 리뷰.

1. predictive biomarker : C-reactive protein (CRP), absolute lymphocyte count, and soluble CD25

2. CTLA-4 mechanism in Treg : CTLA-4 constitutively expressed in Treg → RNAseq in Treg and activated T 

3. RECIST → irRC

4. PD-L1 and PD-L2 are expressed on the surface of APCs and malignant cells, particularly in response to local inflammatory cytokines, such as IFNgamma.

5. PD-L1 binds to CD80 as well as PD-1 : distinct mechanism or irAE between PD-1 ab and PD-L1 ab.

6. TIGIT

7. 4-1BB : late co-stimulatory signal

8. GITR is unregulated when conventional T cells are activated, and is constitutively expressed by Treg cells.

9. Fludarabine conditioning: CAR-T persistance

10. CAR target antigen: AML (CD33, CD123), B (CD22 ,ROR1, CD30, Ig kappa light chain), MM (BCMA, CS1, CD38, CD138)

11. Challenges in solid by CAR: Immunosuppressive microenv, antigen heterogeneity, on-target toxicity

12. EGFRvIII for GBM and mucin-16 for ovarian cancer

13. CAR relapse by Antigen escape mechanism

14. Armoured CAR-T cells: PD-1/CD28 chimera, T cells co-expressing CD40L or 4-1BB, lead to the secretion of pro-inflammatory cytokines such as IL-2, IL-15, IL-12. 

The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters

“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires” Science 2016;352:1337-41.

본래는 이 논문을 리뷰해야하나, 귀찮이즘으로 인하여, 오리지널 페이퍼를 리뷰한 리뷰페이퍼를 리뷰하는;

“The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters” N Engl J Med 376;5.

Immune therapy 의 가장 큰 허들은 과학적으로 이해/입증할 수 없는 임상에서의 다양한 반응성이란 것은 이미 인식하고 있고, 이 문제를 해결하기 위하여 다들 (과학적 근거가 없어보이는) 무작위적 임상 시험이 수행되고 있다. 

여러가지 원인 요소 가운데 T-cell 을 activation 시키는 neoantigen 과 그렇지 않은 neoantigen 에 대한 새로운 흥미로운 연구가 발표되었다.

정확한 메카니즘이야 모르지만, 환자의 암에서 t cell activation 시키지 못하는 neoantigen 도 healthy donor 의 t cell 과 dendritic cell 을 이용하여 in vitro 상에서 activation 시킬 수 있음을 확인하였고, 이 t 세포가 암을 죽이는 것 까지 확인 하였다.

언젠간 T 세포 주실 donor 구합니다. 라는 광고문구도 볼 수 있을지도.

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