BMS’s CheckMate-227: Nivolumab + Ipilimumab in NSCLC

MYSTIC 은 비록 NSCLC 에서 실패했지만, 우리는 다르다고욧!

링크

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Keytruda fail H&N P3 study

Bladder 에서 atezolizumab 이 보여줬던 일이 또 일어났다. 이번엔 Merck 의 pembrolizumab.

Head and neck 에서 이미 승인되어 판매되고 있는 pembrolizumab 이 임상3상 confirmation study 에서 endpoint 에 도달하지 못했다. (KEYNOTE-040)

PD-1 과 PD-L1 이 다른것은 그렇다 치자. PD-L1 은 일단 CD80 이랑도 붙고, PD-1 은 PD-L2 랑도 붙으니깐, physiological meaning 은 모르겠지만.

근데 nivolumab 은 또 H&N 에서 임상 3상 스터디를 잘 마무리 하였다.

NSCLC 에서는 PD-L1 expression level 이 그 차이를 갈랐다지만, 이번 경우는 또 무엇인지, KEYNOTE-040 에 대한 자세한 분석 결과가 궁금하다.

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Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

McDonald, E. R., III et al. Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening. Cell 170, 577–586.e10 (2017). 

Cancer dependent target 을 찾으려는 수많은 shRNA (또는 CRISPR) library screening 연구들이 지속적으로 high-impact paper 에 publish 되어왔다. 어떻게보면 이런 연구의 끝판왕 처럼 잘 마무리한 본 논문은, (그러나 누가 또 뻔하지만 새로운 이야기를 들고 나오지 않겠냐만은…) 조촐한(?) 실험 스케일에도 불구하고 데이터 분석에 있어서 상당히 고민한 흔적이 엿보인다. 이전까지의 이런류의 논문에서 볼 수 없었던 고민들과 그 분석 결과 덕에, 이렇게 재미없는 스토리가 상당히 재미있었다. 

조촐한(?) 실험 스케일은 다음과 같다.

  • 389 cancer cell lines
  • 7837 geness
  • 20 shRNAs per gene
  • RSA, ATARiS

실험은 모두 노바티스 연구소에서 진행되었고, 이전 CCLE 를 만들었던 것을 기반으로 이번 스터디는 CCLE 의 확장판으로 보여진다. 이로써 CCLE dataset 이 완벽해진 것 같은 느낌이다. 

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CYCLOPS 와 RISC component 인 AGO2 expression/CN 으로 filtering 하는 것이, “허!” 것참 생각지도 못했네.
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EGFR Modifier 의 개념으로의 AREG
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Breast cancer 에서의 linear dependency
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Collateral Lethality. Eno1, eno2 로 처음 publish 된 내용인데, 이에관해 SMAD4-VPS4A 로 증명.
Eno1, eno2 가 CCLE 에 없는 모델이라 검증하지 못했다고 하는데, 너무나 아쉬웠다. 진짜로 검증이 되는지 너무 궁금하다. 본 논문에는 이것 외에도 여러 기존 발표들을 검증하려는 노력이 있어서 더 재밌다. 이 논문에서는 UBB-UBC 를 p53 loss 에서 제시함.
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그 외에도, hematopoietic malignancy 에 대한 이야기 (MPL, CDK3), MM 에서 IRF4 에 대한 이야기, Lung KRAS mut 에 대한 이야기, 그 밖에 또 KRAS 에 대한 이야기, 등등 찬찬히 다시 한 번 읽어볼만한 논문.

 

 

 

 

 

Therapeutic T cell engineering

Sadelain, M., Rivière, I. & Riddell, S. Therapeutic T cell engineering. Nature 545, 423–431 (2017). 

1. CAR co-stimulatory 1) CD28: T cell proliferation, glucose metabolism, self-limited T cell persistence
                                    2) 4-1BB: less potent, but lipid oxidation, great T cell persistence  

2. antigen: Antigen expression 을 다르게 인식하도록 engineering

3. EGFRvIII in glio → heterogeneity in expression → Low efficacy

4. Immunosuppressive TME: hypoxia, acidification, nutrient shortage, PD-L1, IL10, TGFb, IDO → how to overcome? IL-12 or 4-1BBL (armored CAR)

5. T cell phenotype selection: TN, TSCM, TCM

MYSTIC trial… Failed

지난 소문 이후로 (이전 블로그 링크), MYSTIC trial 결과가 엄청 궁금했는데,

오늘 결국 실패했다는 소식이 날라왔다.

primary endpoint 로 PFS, secondary endpoint 로 durvalumab mono. 에서 도달하지 못하였다고,

nivolumab (Opdivo) + ipilimumab (Yervoy) (CheckMate 227) trial 을 하고 있는 BMS 까지 덩달아 주식이 급락했다고 한다.

OS 을 기다리기는 하지만 글쎄,

한 달 전 뉴욕시장에서 풋옵션 기사를 읽었던것이 딱 생각이 나는구나!

 

그 동안 과열된 양상으로 immunotherapy 에 많은 관심이 몰린 것이 사실이다. 하지만, 지금의 작태를 보면, 기초적인 과학적 기저를 전혀 모른 채, 돈 되는 시장에만 달려드는 격.

물론 나 부터 반성해야겠지만, 

irAE 에 대한 내용이 쏟아져 나오는 것도 그렇고, CAR-T 뿐 아니라 keytruda 임상에서도 환자가 죽는 일이 발생하는 등,

한 번 숨 고르기를 해야할 때가 아닌가 싶다. 하지만 이미 드라이브가 너무 걸려버려서 전부 팔로우업 하기도 힘들구나…

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy

Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 13, 273–290 (2016).

1년 전 논문이지만, 매우 잘 정리된 리뷰.

1. predictive biomarker : C-reactive protein (CRP), absolute lymphocyte count, and soluble CD25

2. CTLA-4 mechanism in Treg : CTLA-4 constitutively expressed in Treg → RNAseq in Treg and activated T 

3. RECIST → irRC

4. PD-L1 and PD-L2 are expressed on the surface of APCs and malignant cells, particularly in response to local inflammatory cytokines, such as IFNgamma.

5. PD-L1 binds to CD80 as well as PD-1 : distinct mechanism or irAE between PD-1 ab and PD-L1 ab.

6. TIGIT

7. 4-1BB : late co-stimulatory signal

8. GITR is unregulated when conventional T cells are activated, and is constitutively expressed by Treg cells.

9. Fludarabine conditioning: CAR-T persistance

10. CAR target antigen: AML (CD33, CD123), B (CD22 ,ROR1, CD30, Ig kappa light chain), MM (BCMA, CS1, CD38, CD138)

11. Challenges in solid by CAR: Immunosuppressive microenv, antigen heterogeneity, on-target toxicity

12. EGFRvIII for GBM and mucin-16 for ovarian cancer

13. CAR relapse by Antigen escape mechanism

14. Armoured CAR-T cells: PD-1/CD28 chimera, T cells co-expressing CD40L or 4-1BB, lead to the secretion of pro-inflammatory cytokines such as IL-2, IL-15, IL-12. 

The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters

“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires” Science 2016;352:1337-41.

본래는 이 논문을 리뷰해야하나, 귀찮이즘으로 인하여, 오리지널 페이퍼를 리뷰한 리뷰페이퍼를 리뷰하는;

“The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters” N Engl J Med 376;5.

Immune therapy 의 가장 큰 허들은 과학적으로 이해/입증할 수 없는 임상에서의 다양한 반응성이란 것은 이미 인식하고 있고, 이 문제를 해결하기 위하여 다들 (과학적 근거가 없어보이는) 무작위적 임상 시험이 수행되고 있다. 

여러가지 원인 요소 가운데 T-cell 을 activation 시키는 neoantigen 과 그렇지 않은 neoantigen 에 대한 새로운 흥미로운 연구가 발표되었다.

정확한 메카니즘이야 모르지만, 환자의 암에서 t cell activation 시키지 못하는 neoantigen 도 healthy donor 의 t cell 과 dendritic cell 을 이용하여 in vitro 상에서 activation 시킬 수 있음을 확인하였고, 이 t 세포가 암을 죽이는 것 까지 확인 하였다.

언젠간 T 세포 주실 donor 구합니다. 라는 광고문구도 볼 수 있을지도.

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