ASCO 2017 – Perjeta + Herceptin (APHINITY)

2017년 3월, Roche 는 APHINITY study (Perjeta + Herceptin + Chemo 과 Herceptin + Chemo 의 비교) 에서 유의미한 positive data 를 얻었다고 발표했다.

지난 포스트

로슈 발표 내용

이미 Perjeta 를 포함한 combination therapy 는 임상 2상 결과를 바탕으로 FDA accelerated approval 을 받았고, (링크)

이번 ASCO 2017 에서 발표한 임상 3상 (APHINITY) 에 대한 전체 결과는 다음과 같다.

결론부터 말하자면, 지난 3월의 발표가 설레발이었던 것. Positive data 이지만 너무나 실망스럽고, safety 까지 감안하자면 글쎄,,, 게다가 경제적인 면까지도 생각하지 않을 수 없다.

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출처

위 내용은 NEJM 에도 ASCO 발표가 있었던 그 날 바로 발표되었다. 자세한 내용은 논문을 참고.

NEJM result paper 링크

NEJM editorial 링크

왠지 bladder cancer 에서 atezolizumab 임상 3상 결과도 그렇고, Roche 결과들이 참으로 안타깝네.

ASCO 2017 – Loxo Oncology

올 해 ASCO 에서 가장 큰 주목을 끈 발표 중 하나였다고들 하는, Loxo 얘기다.

솔직히 안될줄 알았다. 작년 AACR 참석을 했을 때 자신의 포스터를 열정적으로 발표하는 Univ. of Colorado 의 Robert Doebele 와 인사정도 밖에 안되는 가벼운 질답만 주고 받았다. 그리고 Ono pharma. 가 자신들이 개발한 NTRK inhibitor 를 알리는 포스터도 가볍게 지나갔다. 물론 ALK inhibitor 를 잇는 완벽한 스토리다. 진단마커-메카니즘-약효-선택성 모든것이 완벽하다. 하지만 큰 관심이 없었던 것은 약이 될 것 같지 않았기 때문이다.

이유는 간단히, 환자가 너무 없었다. Lung cancer 에서 조차도 없었다. 나는 솔직히 vemurafenib 이 BRAF-V600E 대장암에서 약효가 없다는 사실로부터 basket trial 에 관심이 없었던 것 같다. NCI-MPACT  같은 trial 은 시작된 이후로는 어떻게 진행되고 있는지 한 번도 찾아본 적이 없었다.

하지만 올 해 ASCO 에서 Loxo 가 basket trial 로 적은 환자 수를 극복해 냈다. Basket trial 의 첫 번째 사례는 아니지만,,,

불과 얼마전에는 mismatch repair 를 pan-cancer biomarker 로 사용해 pembrolizumab 을 처방하는 것이 FDA 승인을 얻었었고, 링크 
Loxo 가 성공한다면 두 번째로 pan-cancer biomarker 를 활용한 사례로 남을 것이다.  

한 가지 허들이 남아있다고 한다면, pembrolizumab 의 경우 이미 진단 마커가 널리 사용되는 반면, TRK fusion 의 경우는 좀 더 스터디가 필요할 것으로 보인다. 몇 달 전 Loxo 가 Roche 의 진단마커 자회사인 Ventana 와 TRK 진단에 대한 파트너쉽을 맺었다는 기사를 본 기억이 난다. 

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출처: JAMA Oncol. 2017;3(3):423

 

ASCO 에 발표된 결과를 보면, 50명의 TRK fusion 이 관찰된 환자에서 76% 의 ORR을 보였다.

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55명의 환자 구성은 다음과 같다.

Forty-three adult and 12 pediatric patients were enrolled, identified by 15 different lab tests. TRK fusion patients carried primary diagnoses of appendiceal cancer, breast cancer, cholangiocarcinoma, colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), infantile fibrosarcoma, lung cancer, mammary analogue secretory carcinoma of the salivary gland, melanoma, pancreatic cancer, thyroid cancer, and various sarcomas. One patient had central nervous system (CNS) metastases at study entry. 

출처 링크


매우 흥미로운 결과였다. 또 한가지 재미있는 사실은 Loxo Oncology 가 직원이 30 여명 밖에 되지 않는 작은 회사라는 것. 이미 Ono 라던가 몇 몇 회사가 TRK inhibitor 를 개발 중인데 Loxo 의 선전과 앞으로의 경쟁이 어떻게 될지 궁금하다. 


관련기사: MIT tech review

ASCO 2017 – fruquintinib (P3)

지난 번 포스트했던 중국의 바이오텍인 chi-med 가 올해 ASCO 에서 임상 3상 결과를 발표하였다. 링크

임상은 중국에서 진행되었고, 416명의 mCRC 환자를 대상으로 한다. 대부분 bevacizumab 없이 chemo 만 받았던 환자이다.

The primary endpoint of median overall survival (OS) was 9.30 months [95% CI 8.1810.45] in the fruquintinib group vs. 6.57 months [95% CI 5.888.11] in the placebo group, with a hazard ratio of 0.65 [95% CI: 0.510.83; two-sided p<0.001].

The secondary endpoint of median progression-free survival (PFS) was 3.71 months [95% CI 3.654.63] in the fruquintinib group vs. 1.84 months [95% CI 1.811.84] in the placebo group, with a hazard ratio of 0.26 [95% CI: 0.210.34; two-sided p<0.001].

Significant benefits were also seen in other secondary endpoints. The fruquintinib group disease control rate (DCR) was 62.2% vs. 12.3% for placebo (p<0.001), while the overall response rate (ORR) was 4.7% vs. 0% for placebo (p=0.012)

출처링크

Chi-med 는 중국에서 신약을 승인 받고 발매할 예정이며, 마케팅 파트너로 Eli Lilly 와 함께 한다고 한다.

확실한 unmet need 가 있는 mCRC 에서 또 하나의 약이 추가되어 선택 가능성이 높아진 것은 반가운 일이다. 당장은 중국에서 발매되지만, 발매 후 엄청난 양의 실제 임상 결과가 축적된다면 또 어떻겠는가. 

벌써 fruquinitinib 과 bevacizumab 의 비교 연구 결과가 궁금하다.


MSI test: Pan-cancer biomarker

Cancer biology 역사 상 첫 pan-cancer biomarker 가 FDA 승인을 받았다.
단순히 ‘I/O 의 biomarker 가 승인을 받았다’ 라고만 해도 상당히 임팩트가 있는데, pan-cancer 가 가지는 의미 또한 앞으로 어떤 변화가 생길지 궁금하다.

2015년 NEJM 에 발표된 Vogelstein 의 논문이 핵심일텐데, 기존 kinase era 에서 어떻게 하면 암을 세분화 할 수 있을까,
mutation 으로 쪼개고, gene expression 으로 이렇게 나누고 저렇게 나누고 하면서 암 연구가 발전해 온 방향과는 반대로, pan-cancer 에서 얻은 이 성과는 앞으로 큰 전환점이 되지 않을까 한다.

N Engl J Med, 2015 vol. 372 (26) pp. 2509-2520. 

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

https://www.wsj.com/articles/fda-approves-mercks-keytruda-to-treat-cancers-with-genetic-defects-1495568988


FDA’s approval for Keytruda/chemo combo as first-line therapy

작년 NSCLC 에서 first-line therapy 로 FDA 승인을 받은 후 PD-(L)1 checkpoint 의 패권을 가져간 머크가 이번에는 chemo combo 로 다시 한 번 NSCLC 의 표준 치료법을 제시했다.

Pembro + CP significantly improved ORR (55% vs 29%; P = 0.0016) and PFS (HR 0.53, 95% CI 0.31-0.91, P = 0.0102; median 13.0 vs 8.9 mo). Overall survival was similar; 6-mo survival rates were 92% in each arm.

출처 링크 (ESMO 2016 Press Release)

작년 pembrolizumab 단독으로 1L 승인을 받았을 때의 데이터를 보면,

Median progression-free survival was 10.3 months (95% confidence interval [CI], 6.7 to not reached) in the pembrolizumab group versus 6.0 months (95% CI, 4.2 to 6.2) in the chemotherapy group (hazard ratio for disease progression or death, 0.50; 95% CI, 0.37 to 0.68; P<0.001). … (중략) … The response rate was higher in the pembrolizumab group than in the chemotherapy group (44.8% vs. 27.8%)

출처 링크 (N Engl J Med 2016; 375:1823-1833)

RR, PFS 모두 pembrolizumab 단독보다 뛰어나고, chemo 단독에 비해서는 월등히 뛰어난 결과를 보였다.

기사

Implementing Genome-Driven Oncology

NGS 의 등장과 함께 cancer genetics 에 대한 이해가 급속도로 늘어났고, 암유전자에 대한 모든 이해가 끝났다고 해도 과언이 아닐 정도로 최근 몇 년간 암 연구의 최대 화두였다.

자 그래서, Sequencing 가격이 싸졌다. 그래서 암환자는 자신이 어떤 유전자 때문에 암이 걸렸는지 아주 쉽게 알 수 있는 시대가 되었다. 그래서 precision medicine 을 통해 치료하면 된다고 한다. 하지만 Sequencing 과 precision medicine 사이의 missing link 는 실로 엄청나고, ‘중계연구’ 라는 좋은 단어로 아무리 포장해도 그 갭이 매워지고 있는지 잘 모르겠다. SHIVA trial 과 같이 2010대 초반에 실시된 임상연구의 결과도 명확한 해답을 제시하진 못했다. 본 논문에서는 다음 논문들을 참고하였다.

1. Limits to Precision Cancer Medicine. N Engl J Med 2017; 376:95-97
2. DNA-Guided Precision Medicine for Cancer: A Case of Irrational Exuberance? Cancer Discov 2016;6:130-132.

현 상황에서 본 논문은 참 시기적절한 의문들과 insight 를 다루고 있다. 우선 저자는 현재 나타나는 문제점을 다음과 같이 8 가지로 구분하고 이에 대해 서술한다. 

1. How do we differentiate between therapeutically actionable alterations and biologically neutral passenger changes?

2. How do we manage and prioritize the biologic credentialing of the large number of novel alterations now routinely identified through prospective tumor genomic screening programs?

3. How can we utilize genome-driven clinical trials to accelerate the biological investigation of incompletely characterized alterations now that they are routinely being identified in patients receiving ongoing care?

4. What strategies will be most effective in engendering prolonged response to targeted therapy and mitigating the consequences of tumor heterogeneity and acquired resistance?

5. How do we ensure that our ever-expanding knowledge of the cancer genome and the therapeutic vulnerabilities encoded therein are shared among the biomedical community in a manner that maximizes further discovery?

6. What depth and breadth of genomic characterization of each cancer type will be required, and how do we incorporate technologies in the clinic beyond DNA sequencing?

7. How can we improve the efficiency of genomic hypothesis testing in the clinic, and how do we ensure we are learning the most we can from each treated patient?

8. How do we target mutations that individually occur rarely but, in aggregate, affect a large proportion of the cancer population? 

저자는 genome-based precision medicine 이 도래하기 위하여 필요한 점들을 과학적인 문제, 기술적인 문제, 현재 환자에게 적용될 때의 문제점 및 해결방안, 임상시험의 효율성 등 여러가지 측면에서 기술하였다.

이 중에서 내가 중점적으로 precision medicine 시대에 준비할 것과 관심 깊게 봐야할 것을 곰곰히 생각해 볼 수 있는 논문이었다.