A subset of platinum-containing chemotherapeutic agents kills cells by inducing ribosome biogenesis stress

Nature Medicine 23, 461–471 (2017)

Pt 계열의 cytotoxic agent 인 Oxaloplatin 의 mechanism of action 을 밝힌 논문. Oxaloplatin 뿐 아니라 cytotoxic agents 에 대한 관심이 그저 그랬던 만큼 mechanism 이 안 밝혀져 있는지도 몰랐고, 심지어 굳이 밝혀야 할 필요가 있는가 싶기도 하다.

하지만 역시 환자 입장에서 가장 가까운 약물이 cytotoxic agents 이고, 대체 약물이 없는 경우도 많기 때문에 중요하게 다뤄져야 할 분야인 것은 분명하다.

또한 기존 Hemman lab 에서 발표한 cytotoxic agents 의 resistant mechanism 에 관한 연구들이 상당히 흥미로웠기에, 이번 논문도 상당히 반가웠다.

일단 Cisplatin, Carboplatin 은 DNA-damaging agent 고, Oxaloplatin 은 translation inhibitor 라는 것이 논문의 주제.

뭐 당연히 세 개가 같은 계열이라고 생각하고 있었으나, 논문을 본 후 막상 생각해 보니, carboplatin 은 lung 에서, oxaloplatin 은 FOLFOX regimen 으로 colon 위주로 쓰는구나 한다… 아직 insight 가 부족하다 싶다.ㅠ

Mechanism 을 밝히는 과정도 상당히 흥미로운데, 40 개의 기존 cytotoxic agents 를 알려진 mechanism 으로 그룹화한 후, cyototoxic agents 에 연관된 shRNA 및 기존 40 개의 agents 로 세포 반응성으로 수치화 한다. 여기에 oxaloplatin 의 세포 반응성을 대입하여 역으로 mechanism 을 추정하는데, actinomycin D, Rapamycin 등과 같은 그룹인 transcription-translation inhibitor 그룹과 비슷한 수치를 보이는 것을 확인. (생물학자는 수학도 잘 해야 한다 ㅠㅠㅠ)

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DNA damage pathway 체크하고, Protein synthesis pathway 체크하고, NCI60 CellMiner 로 연관 유전자 찾고 (바이오마커, RSL24D1 expression), 상관관계보고, 임상에도 적용해보고, ‘translation addicted’ 암종도 찾고,,, 이하 생략

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광고

CRISPR studies muddy results of older gene research putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials

http://www.nature.com/news/crispr-studies-muddy-results-of-older-gene-research-1.21763

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5365317/#!po=57.5893

eLIFE 재현스터디에 재미 들린 듯. ㅎㅎㅎ

일단 RNAi 로 스크리닝된 MELK 가 cancer dependency 를 보인다는, 일본의 한 biotech 인 OncoTherapy Science (http://www.oncotherapy.co.jp/en/) 에서,

MELK inhibitor 인 OTS167 로 임상 중.

eLIFE 에서 CRISPR system 으로 검증해 봄. (Knockout single clone)

Proliferation 에 변화 없음. 

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그 다음으로, MELK knockout clone 에서 OTS167 sensitivity 를 봄.

똑같이 나옴. ㅠ

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Multi-target 인가 봄.

끝.

일단 Cas9 system 에서 가장 우려되는 점은 acute selection 이 아니라는 점이다. 오랜 시간 single cell 로 부터 만들다보면, 죽어버린 key pathway 를 bypass 하는 compensation mechanism 이 나올 것. 그런면에서는 siRNA 가 좋지 않을까?

어째든 그런 점 까지 고려해서 실험 했다는데 (cell-cell competition assay), 뭐 어떻게 한건지는 모르겠고;

그럼에도 불구하고 KO clone 에서 inhibitor 인 OTS167 sensitivity 가 차이가 보이지 않는 것은,, 쫌;;;

어째든 세포는 잘 죽이니, 안전하게 임상 1상 통과하고, mechanism 잘 밝히고, 무사히 development 하시기를…

An epigenetics gold rush: new controls for gene expression

Epigenetics 에 대해 그다지 공부하지 않아 어떤 컨셉인지는 잘 모르겠으나, 생소한 modification 이라 추가로 알아볼 필요가 있을 듯.

기존 알려진 DNA 염기 중 C 에 methyl 이 되면서 transcription 이 조절되는 정설에서, 추가로 발견된 새로운 modification 이 어떤 역할을 하는 것인지.

DNA 뿐 아니라 RNA 에서도 A 에 methyl 이 되는 것이 발견됨. (m6A)
RNA 의 degradation, alternative splicing, translation enhancing 등에 역할을 한다고 함.
Microarray/RNAseq 에 추가로 RNA-methyl chip 등을 필요로 하는 것 아닌가.
이런 chip 이 이미 나와있나?

어느 정도 히트해주면, RNA-methyl chip 으로 한 동안 논문거리가 될 듯.
Epigenetics 를 제대로 해야하나;

http://www.nature.com/news/an-epigenetics-gold-rush-new-controls-for-gene-expression-1.21513