The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters

“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires” Science 2016;352:1337-41.

본래는 이 논문을 리뷰해야하나, 귀찮이즘으로 인하여, 오리지널 페이퍼를 리뷰한 리뷰페이퍼를 리뷰하는;

“The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters” N Engl J Med 376;5.

Immune therapy 의 가장 큰 허들은 과학적으로 이해/입증할 수 없는 임상에서의 다양한 반응성이란 것은 이미 인식하고 있고, 이 문제를 해결하기 위하여 다들 (과학적 근거가 없어보이는) 무작위적 임상 시험이 수행되고 있다. 

여러가지 원인 요소 가운데 T-cell 을 activation 시키는 neoantigen 과 그렇지 않은 neoantigen 에 대한 새로운 흥미로운 연구가 발표되었다.

정확한 메카니즘이야 모르지만, 환자의 암에서 t cell activation 시키지 못하는 neoantigen 도 healthy donor 의 t cell 과 dendritic cell 을 이용하여 in vitro 상에서 activation 시킬 수 있음을 확인하였고, 이 t 세포가 암을 죽이는 것 까지 확인 하였다.

언젠간 T 세포 주실 donor 구합니다. 라는 광고문구도 볼 수 있을지도.

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Clinical Cancer Advances 2017: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2016.71.5292

올 한 해 Oncology 연구 흐름을 한 눈에 알아볼 수 있는 annual review.

2016년 연구 결과를 기반으로 하여 update 가 부족한 점은 있으나, 그래도 전분야에 걸쳐 최신 업데이트를 바탕으로 쓰여졌으니 임상 흐름을 정리하기에는 최고의 리뷰.

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Implementing Genome-Driven Oncology

NGS 의 등장과 함께 cancer genetics 에 대한 이해가 급속도로 늘어났고, 암유전자에 대한 모든 이해가 끝났다고 해도 과언이 아닐 정도로 최근 몇 년간 암 연구의 최대 화두였다.

자 그래서, Sequencing 가격이 싸졌다. 그래서 암환자는 자신이 어떤 유전자 때문에 암이 걸렸는지 아주 쉽게 알 수 있는 시대가 되었다. 그래서 precision medicine 을 통해 치료하면 된다고 한다. 하지만 Sequencing 과 precision medicine 사이의 missing link 는 실로 엄청나고, ‘중계연구’ 라는 좋은 단어로 아무리 포장해도 그 갭이 매워지고 있는지 잘 모르겠다. SHIVA trial 과 같이 2010대 초반에 실시된 임상연구의 결과도 명확한 해답을 제시하진 못했다. 본 논문에서는 다음 논문들을 참고하였다.

1. Limits to Precision Cancer Medicine. N Engl J Med 2017; 376:95-97
2. DNA-Guided Precision Medicine for Cancer: A Case of Irrational Exuberance? Cancer Discov 2016;6:130-132.

현 상황에서 본 논문은 참 시기적절한 의문들과 insight 를 다루고 있다. 우선 저자는 현재 나타나는 문제점을 다음과 같이 8 가지로 구분하고 이에 대해 서술한다. 

1. How do we differentiate between therapeutically actionable alterations and biologically neutral passenger changes?

2. How do we manage and prioritize the biologic credentialing of the large number of novel alterations now routinely identified through prospective tumor genomic screening programs?

3. How can we utilize genome-driven clinical trials to accelerate the biological investigation of incompletely characterized alterations now that they are routinely being identified in patients receiving ongoing care?

4. What strategies will be most effective in engendering prolonged response to targeted therapy and mitigating the consequences of tumor heterogeneity and acquired resistance?

5. How do we ensure that our ever-expanding knowledge of the cancer genome and the therapeutic vulnerabilities encoded therein are shared among the biomedical community in a manner that maximizes further discovery?

6. What depth and breadth of genomic characterization of each cancer type will be required, and how do we incorporate technologies in the clinic beyond DNA sequencing?

7. How can we improve the efficiency of genomic hypothesis testing in the clinic, and how do we ensure we are learning the most we can from each treated patient?

8. How do we target mutations that individually occur rarely but, in aggregate, affect a large proportion of the cancer population? 

저자는 genome-based precision medicine 이 도래하기 위하여 필요한 점들을 과학적인 문제, 기술적인 문제, 현재 환자에게 적용될 때의 문제점 및 해결방안, 임상시험의 효율성 등 여러가지 측면에서 기술하였다.

이 중에서 내가 중점적으로 precision medicine 시대에 준비할 것과 관심 깊게 봐야할 것을 곰곰히 생각해 볼 수 있는 논문이었다.

A subset of platinum-containing chemotherapeutic agents kills cells by inducing ribosome biogenesis stress

Nature Medicine 23, 461–471 (2017)

Pt 계열의 cytotoxic agent 인 Oxaloplatin 의 mechanism of action 을 밝힌 논문. Oxaloplatin 뿐 아니라 cytotoxic agents 에 대한 관심이 그저 그랬던 만큼 mechanism 이 안 밝혀져 있는지도 몰랐고, 심지어 굳이 밝혀야 할 필요가 있는가 싶기도 하다.

하지만 역시 환자 입장에서 가장 가까운 약물이 cytotoxic agents 이고, 대체 약물이 없는 경우도 많기 때문에 중요하게 다뤄져야 할 분야인 것은 분명하다.

또한 기존 Hemman lab 에서 발표한 cytotoxic agents 의 resistant mechanism 에 관한 연구들이 상당히 흥미로웠기에, 이번 논문도 상당히 반가웠다.

일단 Cisplatin, Carboplatin 은 DNA-damaging agent 고, Oxaloplatin 은 translation inhibitor 라는 것이 논문의 주제.

뭐 당연히 세 개가 같은 계열이라고 생각하고 있었으나, 논문을 본 후 막상 생각해 보니, carboplatin 은 lung 에서, oxaloplatin 은 FOLFOX regimen 으로 colon 위주로 쓰는구나 한다… 아직 insight 가 부족하다 싶다.ㅠ

Mechanism 을 밝히는 과정도 상당히 흥미로운데, 40 개의 기존 cytotoxic agents 를 알려진 mechanism 으로 그룹화한 후, cyototoxic agents 에 연관된 shRNA 및 기존 40 개의 agents 로 세포 반응성으로 수치화 한다. 여기에 oxaloplatin 의 세포 반응성을 대입하여 역으로 mechanism 을 추정하는데, actinomycin D, Rapamycin 등과 같은 그룹인 transcription-translation inhibitor 그룹과 비슷한 수치를 보이는 것을 확인. (생물학자는 수학도 잘 해야 한다 ㅠㅠㅠ)

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DNA damage pathway 체크하고, Protein synthesis pathway 체크하고, NCI60 CellMiner 로 연관 유전자 찾고 (바이오마커, RSL24D1 expression), 상관관계보고, 임상에도 적용해보고, ‘translation addicted’ 암종도 찾고,,, 이하 생략

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CRISPR studies muddy results of older gene research putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials

http://www.nature.com/news/crispr-studies-muddy-results-of-older-gene-research-1.21763

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5365317/#!po=57.5893

eLIFE 재현스터디에 재미 들린 듯. ㅎㅎㅎ

일단 RNAi 로 스크리닝된 MELK 가 cancer dependency 를 보인다는, 일본의 한 biotech 인 OncoTherapy Science (http://www.oncotherapy.co.jp/en/) 에서,

MELK inhibitor 인 OTS167 로 임상 중.

eLIFE 에서 CRISPR system 으로 검증해 봄. (Knockout single clone)

Proliferation 에 변화 없음. 

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그 다음으로, MELK knockout clone 에서 OTS167 sensitivity 를 봄.

똑같이 나옴. ㅠ

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Multi-target 인가 봄.

끝.

일단 Cas9 system 에서 가장 우려되는 점은 acute selection 이 아니라는 점이다. 오랜 시간 single cell 로 부터 만들다보면, 죽어버린 key pathway 를 bypass 하는 compensation mechanism 이 나올 것. 그런면에서는 siRNA 가 좋지 않을까?

어째든 그런 점 까지 고려해서 실험 했다는데 (cell-cell competition assay), 뭐 어떻게 한건지는 모르겠고;

그럼에도 불구하고 KO clone 에서 inhibitor 인 OTS167 sensitivity 가 차이가 보이지 않는 것은,, 쫌;;;

어째든 세포는 잘 죽이니, 안전하게 임상 1상 통과하고, mechanism 잘 밝히고, 무사히 development 하시기를…

An epigenetics gold rush: new controls for gene expression

Epigenetics 에 대해 그다지 공부하지 않아 어떤 컨셉인지는 잘 모르겠으나, 생소한 modification 이라 추가로 알아볼 필요가 있을 듯.

기존 알려진 DNA 염기 중 C 에 methyl 이 되면서 transcription 이 조절되는 정설에서, 추가로 발견된 새로운 modification 이 어떤 역할을 하는 것인지.

DNA 뿐 아니라 RNA 에서도 A 에 methyl 이 되는 것이 발견됨. (m6A)
RNA 의 degradation, alternative splicing, translation enhancing 등에 역할을 한다고 함.
Microarray/RNAseq 에 추가로 RNA-methyl chip 등을 필요로 하는 것 아닌가.
이런 chip 이 이미 나와있나?

어느 정도 히트해주면, RNA-methyl chip 으로 한 동안 논문거리가 될 듯.
Epigenetics 를 제대로 해야하나;

http://www.nature.com/news/an-epigenetics-gold-rush-new-controls-for-gene-expression-1.21513