Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy

 Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy

Lisa Rosenbaum, M.D.

September 13, 2017DOI: 10.1056/NEJMp1711886

In 2010, 5-year-old Emily Whitehead was diagnosed with acute lymphoblastic leukemia (ALL)… 로 시작하는 CAR-T 스토리가 NEJM 에 실렸다.
에밀리의 cytokine release syndrome 부분은 소설처럼 너무나 긴박하다. 그나마 결과를 알기에 다행이지만, 마음 졸이는 순간에, 다들 대단한 일을 해냈구나.
나 역시 오늘도 열심히 해야만 해!!

Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

McDonald, E. R., III et al. Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening. Cell 170, 577–586.e10 (2017). 

Cancer dependent target 을 찾으려는 수많은 shRNA (또는 CRISPR) library screening 연구들이 지속적으로 high-impact paper 에 publish 되어왔다. 어떻게보면 이런 연구의 끝판왕 처럼 잘 마무리한 본 논문은, (그러나 누가 또 뻔하지만 새로운 이야기를 들고 나오지 않겠냐만은…) 조촐한(?) 실험 스케일에도 불구하고 데이터 분석에 있어서 상당히 고민한 흔적이 엿보인다. 이전까지의 이런류의 논문에서 볼 수 없었던 고민들과 그 분석 결과 덕에, 이렇게 재미없는 스토리가 상당히 재미있었다. 

조촐한(?) 실험 스케일은 다음과 같다.

  • 389 cancer cell lines
  • 7837 geness
  • 20 shRNAs per gene

실험은 모두 노바티스 연구소에서 진행되었고, 이전 CCLE 를 만들었던 것을 기반으로 이번 스터디는 CCLE 의 확장판으로 보여진다. 이로써 CCLE dataset 이 완벽해진 것 같은 느낌이다. 


CYCLOPS 와 RISC component 인 AGO2 expression/CN 으로 filtering 하는 것이, “허!” 것참 생각지도 못했네.

EGFR Modifier 의 개념으로의 AREG

Breast cancer 에서의 linear dependency

Collateral Lethality. Eno1, eno2 로 처음 publish 된 내용인데, 이에관해 SMAD4-VPS4A 로 증명.
Eno1, eno2 가 CCLE 에 없는 모델이라 검증하지 못했다고 하는데, 너무나 아쉬웠다. 진짜로 검증이 되는지 너무 궁금하다. 본 논문에는 이것 외에도 여러 기존 발표들을 검증하려는 노력이 있어서 더 재밌다. 이 논문에서는 UBB-UBC 를 p53 loss 에서 제시함.

그 외에도, hematopoietic malignancy 에 대한 이야기 (MPL, CDK3), MM 에서 IRF4 에 대한 이야기, Lung KRAS mut 에 대한 이야기, 그 밖에 또 KRAS 에 대한 이야기, 등등 찬찬히 다시 한 번 읽어볼만한 논문.






Therapeutic T cell engineering

Sadelain, M., Rivière, I. & Riddell, S. Therapeutic T cell engineering. Nature 545, 423–431 (2017). 

1. CAR co-stimulatory 1) CD28: T cell proliferation, glucose metabolism, self-limited T cell persistence
                                    2) 4-1BB: less potent, but lipid oxidation, great T cell persistence  

2. antigen: Antigen expression 을 다르게 인식하도록 engineering

3. EGFRvIII in glio → heterogeneity in expression → Low efficacy

4. Immunosuppressive TME: hypoxia, acidification, nutrient shortage, PD-L1, IL10, TGFb, IDO → how to overcome? IL-12 or 4-1BBL (armored CAR)

5. T cell phenotype selection: TN, TSCM, TCM

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy

Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 13, 273–290 (2016).

1년 전 논문이지만, 매우 잘 정리된 리뷰.

1. predictive biomarker : C-reactive protein (CRP), absolute lymphocyte count, and soluble CD25

2. CTLA-4 mechanism in Treg : CTLA-4 constitutively expressed in Treg → RNAseq in Treg and activated T 

3. RECIST → irRC

4. PD-L1 and PD-L2 are expressed on the surface of APCs and malignant cells, particularly in response to local inflammatory cytokines, such as IFNgamma.

5. PD-L1 binds to CD80 as well as PD-1 : distinct mechanism or irAE between PD-1 ab and PD-L1 ab.


7. 4-1BB : late co-stimulatory signal

8. GITR is unregulated when conventional T cells are activated, and is constitutively expressed by Treg cells.

9. Fludarabine conditioning: CAR-T persistance

10. CAR target antigen: AML (CD33, CD123), B (CD22 ,ROR1, CD30, Ig kappa light chain), MM (BCMA, CS1, CD38, CD138)

11. Challenges in solid by CAR: Immunosuppressive microenv, antigen heterogeneity, on-target toxicity

12. EGFRvIII for GBM and mucin-16 for ovarian cancer

13. CAR relapse by Antigen escape mechanism

14. Armoured CAR-T cells: PD-1/CD28 chimera, T cells co-expressing CD40L or 4-1BB, lead to the secretion of pro-inflammatory cytokines such as IL-2, IL-15, IL-12. 

The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters

“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires” Science 2016;352:1337-41.

본래는 이 논문을 리뷰해야하나, 귀찮이즘으로 인하여, 오리지널 페이퍼를 리뷰한 리뷰페이퍼를 리뷰하는;

“The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters” N Engl J Med 376;5.

Immune therapy 의 가장 큰 허들은 과학적으로 이해/입증할 수 없는 임상에서의 다양한 반응성이란 것은 이미 인식하고 있고, 이 문제를 해결하기 위하여 다들 (과학적 근거가 없어보이는) 무작위적 임상 시험이 수행되고 있다. 

여러가지 원인 요소 가운데 T-cell 을 activation 시키는 neoantigen 과 그렇지 않은 neoantigen 에 대한 새로운 흥미로운 연구가 발표되었다.

정확한 메카니즘이야 모르지만, 환자의 암에서 t cell activation 시키지 못하는 neoantigen 도 healthy donor 의 t cell 과 dendritic cell 을 이용하여 in vitro 상에서 activation 시킬 수 있음을 확인하였고, 이 t 세포가 암을 죽이는 것 까지 확인 하였다.

언젠간 T 세포 주실 donor 구합니다. 라는 광고문구도 볼 수 있을지도.

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Clinical Cancer Advances 2017: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology

올 한 해 Oncology 연구 흐름을 한 눈에 알아볼 수 있는 annual review.

2016년 연구 결과를 기반으로 하여 update 가 부족한 점은 있으나, 그래도 전분야에 걸쳐 최신 업데이트를 바탕으로 쓰여졌으니 임상 흐름을 정리하기에는 최고의 리뷰.

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Implementing Genome-Driven Oncology

NGS 의 등장과 함께 cancer genetics 에 대한 이해가 급속도로 늘어났고, 암유전자에 대한 모든 이해가 끝났다고 해도 과언이 아닐 정도로 최근 몇 년간 암 연구의 최대 화두였다.

자 그래서, Sequencing 가격이 싸졌다. 그래서 암환자는 자신이 어떤 유전자 때문에 암이 걸렸는지 아주 쉽게 알 수 있는 시대가 되었다. 그래서 precision medicine 을 통해 치료하면 된다고 한다. 하지만 Sequencing 과 precision medicine 사이의 missing link 는 실로 엄청나고, ‘중계연구’ 라는 좋은 단어로 아무리 포장해도 그 갭이 매워지고 있는지 잘 모르겠다. SHIVA trial 과 같이 2010대 초반에 실시된 임상연구의 결과도 명확한 해답을 제시하진 못했다. 본 논문에서는 다음 논문들을 참고하였다.

1. Limits to Precision Cancer Medicine. N Engl J Med 2017; 376:95-97
2. DNA-Guided Precision Medicine for Cancer: A Case of Irrational Exuberance? Cancer Discov 2016;6:130-132.

현 상황에서 본 논문은 참 시기적절한 의문들과 insight 를 다루고 있다. 우선 저자는 현재 나타나는 문제점을 다음과 같이 8 가지로 구분하고 이에 대해 서술한다. 

1. How do we differentiate between therapeutically actionable alterations and biologically neutral passenger changes?

2. How do we manage and prioritize the biologic credentialing of the large number of novel alterations now routinely identified through prospective tumor genomic screening programs?

3. How can we utilize genome-driven clinical trials to accelerate the biological investigation of incompletely characterized alterations now that they are routinely being identified in patients receiving ongoing care?

4. What strategies will be most effective in engendering prolonged response to targeted therapy and mitigating the consequences of tumor heterogeneity and acquired resistance?

5. How do we ensure that our ever-expanding knowledge of the cancer genome and the therapeutic vulnerabilities encoded therein are shared among the biomedical community in a manner that maximizes further discovery?

6. What depth and breadth of genomic characterization of each cancer type will be required, and how do we incorporate technologies in the clinic beyond DNA sequencing?

7. How can we improve the efficiency of genomic hypothesis testing in the clinic, and how do we ensure we are learning the most we can from each treated patient?

8. How do we target mutations that individually occur rarely but, in aggregate, affect a large proportion of the cancer population? 

저자는 genome-based precision medicine 이 도래하기 위하여 필요한 점들을 과학적인 문제, 기술적인 문제, 현재 환자에게 적용될 때의 문제점 및 해결방안, 임상시험의 효율성 등 여러가지 측면에서 기술하였다.

이 중에서 내가 중점적으로 precision medicine 시대에 준비할 것과 관심 깊게 봐야할 것을 곰곰히 생각해 볼 수 있는 논문이었다.