Merck, Rigontec 인수

오늘 머크의 새로운 I/O 바이오텍 인수 소식이 들렸다.

Anti-viral innate immunity 에 관여하는 RIG-1 pathway 를 타겟팅하여 항암치료를 목적으로 하는 독일 바이오벤쳐인 Rigontec 을 349M 유로로 (115M 유로 upfront) 인수하였다.

출처

네이마르 이적료가 222M 유로니깐,,, 싼 것 같기도 하고,,, 이제 숫자 개념이 막 없어진다.

스크린샷 2017 09 07 오후 3 02 58 

그림출처 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.029

RIG-I pathway 는 바이러스 RNA 를 인식하는 RIG-I-like receptors (RLRs) 를 통해 최종적으로 type I, III interferons 및 NF-kappaB dependent pro-inflammatory cytokines 를 발현시키는 것을 목표로 한다. RLRs 는 RIG-I, MDA5, LGP2 로 구성되어있고, 시그널링은 K63 poly-ubiquitination 을 통해서 TRADD-TRAF, TOM70 (mitochondria), STING (ER) 을 거쳐 전달된다.

임상 정보를 보니 임상물질인 RGT-100 은 PEI 와 같이 처리하는 걸 보고, 어? 하고 홈페이지 가보니 역시 bifunctional RNA molecule 이라고,

근데 bifunctional RNA molecule 이 뭐지?ㅠ

mono therapy 로 진행하던데, innate immunity (pro-inflammatory cytokine release) 로 약효 면에서 큰 효과가 나올 수 있을까? 

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2 more PD-1 drugs

이미 2개의 PD-1, 3개의 PD-L1 이 임상에서 경쟁 중이지만, 후발주자들은 포기할 줄은 모른다.
지난 소식이지만 업데이트를 하자면,

  • BGB-A317 : Beigene → Celgene ($263M upfront, $1B milestones, $150M investment)
  • GLS-010 : WuXi → Arcus ($816M)
그 외에도 Tessa, Regeneron-Sanofi, Jounce 등 계속적으로 PD-1 으로 경쟁할텐데,
나중에 PD-1 하나 없는 big pharm 은 없을 듯.

지난 블로그 링크

결국 돈이 된다는 것이니깐,,, 라이센스 아웃 후의 Beigene 의 주가를 보면, 지켜보고 있던 때가 또 후회가 되기도 한다.

Monoclonal antibody 제작 및 각 특징, 약효 등의 데이터 부터 면밀히 분석할 줄 알아야겠지만,,,

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LOXO – BTK inhibitor

올 해 ASCO 의 스타인 Loxo oncology 가 몸집 불리기를 하는 걸 보니, NTRK 끝낼 준비를 하는구나.

차기는 BTK inhibitor!? 왠 뚱딴지 같은 BTK 인가 했다.

그러나 Loxo CEO 님에 의하면, BTK C481S mutation 으로 기존 약물에 저항성이 생길 것이고, 우린 이것을 잡는다.

정말 잘하는 분야에 집중해서, 유행에 편승하지 않고(?), 아이디어도 좋고, 

“작은회사가 살아남는 법”의 모범이 될 지 차기 프로젝트도 관심이 간다.

링크

Keytruda fail H&N P3 study

Bladder 에서 atezolizumab 이 보여줬던 일이 또 일어났다. 이번엔 Merck 의 pembrolizumab.

Head and neck 에서 이미 승인되어 판매되고 있는 pembrolizumab 이 임상3상 confirmation study 에서 endpoint 에 도달하지 못했다. (KEYNOTE-040)

PD-1 과 PD-L1 이 다른것은 그렇다 치자. PD-L1 은 일단 CD80 이랑도 붙고, PD-1 은 PD-L2 랑도 붙으니깐, physiological meaning 은 모르겠지만.

근데 nivolumab 은 또 H&N 에서 임상 3상 스터디를 잘 마무리 하였다.

NSCLC 에서는 PD-L1 expression level 이 그 차이를 갈랐다지만, 이번 경우는 또 무엇인지, KEYNOTE-040 에 대한 자세한 분석 결과가 궁금하다.

링크

Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

McDonald, E. R., III et al. Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening. Cell 170, 577–586.e10 (2017). 

Cancer dependent target 을 찾으려는 수많은 shRNA (또는 CRISPR) library screening 연구들이 지속적으로 high-impact paper 에 publish 되어왔다. 어떻게보면 이런 연구의 끝판왕 처럼 잘 마무리한 본 논문은, (그러나 누가 또 뻔하지만 새로운 이야기를 들고 나오지 않겠냐만은…) 조촐한(?) 실험 스케일에도 불구하고 데이터 분석에 있어서 상당히 고민한 흔적이 엿보인다. 이전까지의 이런류의 논문에서 볼 수 없었던 고민들과 그 분석 결과 덕에, 이렇게 재미없는 스토리가 상당히 재미있었다. 

조촐한(?) 실험 스케일은 다음과 같다.

  • 389 cancer cell lines
  • 7837 geness
  • 20 shRNAs per gene
  • RSA, ATARiS

실험은 모두 노바티스 연구소에서 진행되었고, 이전 CCLE 를 만들었던 것을 기반으로 이번 스터디는 CCLE 의 확장판으로 보여진다. 이로써 CCLE dataset 이 완벽해진 것 같은 느낌이다. 

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CYCLOPS 와 RISC component 인 AGO2 expression/CN 으로 filtering 하는 것이, “허!” 것참 생각지도 못했네.
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EGFR Modifier 의 개념으로의 AREG
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Breast cancer 에서의 linear dependency
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Collateral Lethality. Eno1, eno2 로 처음 publish 된 내용인데, 이에관해 SMAD4-VPS4A 로 증명.
Eno1, eno2 가 CCLE 에 없는 모델이라 검증하지 못했다고 하는데, 너무나 아쉬웠다. 진짜로 검증이 되는지 너무 궁금하다. 본 논문에는 이것 외에도 여러 기존 발표들을 검증하려는 노력이 있어서 더 재밌다. 이 논문에서는 UBB-UBC 를 p53 loss 에서 제시함.
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그 외에도, hematopoietic malignancy 에 대한 이야기 (MPL, CDK3), MM 에서 IRF4 에 대한 이야기, Lung KRAS mut 에 대한 이야기, 그 밖에 또 KRAS 에 대한 이야기, 등등 찬찬히 다시 한 번 읽어볼만한 논문.

 

 

 

 

 

Therapeutic T cell engineering

Sadelain, M., Rivière, I. & Riddell, S. Therapeutic T cell engineering. Nature 545, 423–431 (2017). 

1. CAR co-stimulatory 1) CD28: T cell proliferation, glucose metabolism, self-limited T cell persistence
                                    2) 4-1BB: less potent, but lipid oxidation, great T cell persistence  

2. antigen: Antigen expression 을 다르게 인식하도록 engineering

3. EGFRvIII in glio → heterogeneity in expression → Low efficacy

4. Immunosuppressive TME: hypoxia, acidification, nutrient shortage, PD-L1, IL10, TGFb, IDO → how to overcome? IL-12 or 4-1BBL (armored CAR)

5. T cell phenotype selection: TN, TSCM, TCM