MSI test: Pan-cancer biomarker

Cancer biology 역사 상 첫 pan-cancer biomarker 가 FDA 승인을 받았다.
단순히 ‘I/O 의 biomarker 가 승인을 받았다’ 라고만 해도 상당히 임팩트가 있는데, pan-cancer 가 가지는 의미 또한 앞으로 어떤 변화가 생길지 궁금하다.

2015년 NEJM 에 발표된 Vogelstein 의 논문이 핵심일텐데, 기존 kinase era 에서 어떻게 하면 암을 세분화 할 수 있을까,
mutation 으로 쪼개고, gene expression 으로 이렇게 나누고 저렇게 나누고 하면서 암 연구가 발전해 온 방향과는 반대로, pan-cancer 에서 얻은 이 성과는 앞으로 큰 전환점이 되지 않을까 한다.

N Engl J Med, 2015 vol. 372 (26) pp. 2509-2520.


Time: The 100 Most Influential People

타임지가 선정한 The 100 Most Influential People 에 선정된 James Allison. Immuno-oncology 의 영향력이랄까.

다른 과학자로는 George Church 도 선정이 되었다. 확실히 현재 흐름이 좋은 두 분야의 거물이 선정이 되었다.

Time 100 2017 james p allison

FDA’s approval for Keytruda/chemo combo as first-line therapy

작년 NSCLC 에서 first-line therapy 로 FDA 승인을 받은 후 PD-(L)1 checkpoint 의 패권을 가져간 머크가 이번에는 chemo combo 로 다시 한 번 NSCLC 의 표준 치료법을 제시했다.

Pembro + CP significantly improved ORR (55% vs 29%; P = 0.0016) and PFS (HR 0.53, 95% CI 0.31-0.91, P = 0.0102; median 13.0 vs 8.9 mo). Overall survival was similar; 6-mo survival rates were 92% in each arm.

출처 링크 (ESMO 2016 Press Release)

작년 pembrolizumab 단독으로 1L 승인을 받았을 때의 데이터를 보면,

Median progression-free survival was 10.3 months (95% confidence interval [CI], 6.7 to not reached) in the pembrolizumab group versus 6.0 months (95% CI, 4.2 to 6.2) in the chemotherapy group (hazard ratio for disease progression or death, 0.50; 95% CI, 0.37 to 0.68; P<0.001). … (중략) … The response rate was higher in the pembrolizumab group than in the chemotherapy group (44.8% vs. 27.8%)

출처 링크 (N Engl J Med 2016; 375:1823-1833)

RR, PFS 모두 pembrolizumab 단독보다 뛰어나고, chemo 단독에 비해서는 월등히 뛰어난 결과를 보였다.


Implementing Genome-Driven Oncology

NGS 의 등장과 함께 cancer genetics 에 대한 이해가 급속도로 늘어났고, 암유전자에 대한 모든 이해가 끝났다고 해도 과언이 아닐 정도로 최근 몇 년간 암 연구의 최대 화두였다.

자 그래서, Sequencing 가격이 싸졌다. 그래서 암환자는 자신이 어떤 유전자 때문에 암이 걸렸는지 아주 쉽게 알 수 있는 시대가 되었다. 그래서 precision medicine 을 통해 치료하면 된다고 한다. 하지만 Sequencing 과 precision medicine 사이의 missing link 는 실로 엄청나고, ‘중계연구’ 라는 좋은 단어로 아무리 포장해도 그 갭이 매워지고 있는지 잘 모르겠다. SHIVA trial 과 같이 2010대 초반에 실시된 임상연구의 결과도 명확한 해답을 제시하진 못했다. 본 논문에서는 다음 논문들을 참고하였다.

1. Limits to Precision Cancer Medicine. N Engl J Med 2017; 376:95-97
2. DNA-Guided Precision Medicine for Cancer: A Case of Irrational Exuberance? Cancer Discov 2016;6:130-132.

현 상황에서 본 논문은 참 시기적절한 의문들과 insight 를 다루고 있다. 우선 저자는 현재 나타나는 문제점을 다음과 같이 8 가지로 구분하고 이에 대해 서술한다. 

1. How do we differentiate between therapeutically actionable alterations and biologically neutral passenger changes?

2. How do we manage and prioritize the biologic credentialing of the large number of novel alterations now routinely identified through prospective tumor genomic screening programs?

3. How can we utilize genome-driven clinical trials to accelerate the biological investigation of incompletely characterized alterations now that they are routinely being identified in patients receiving ongoing care?

4. What strategies will be most effective in engendering prolonged response to targeted therapy and mitigating the consequences of tumor heterogeneity and acquired resistance?

5. How do we ensure that our ever-expanding knowledge of the cancer genome and the therapeutic vulnerabilities encoded therein are shared among the biomedical community in a manner that maximizes further discovery?

6. What depth and breadth of genomic characterization of each cancer type will be required, and how do we incorporate technologies in the clinic beyond DNA sequencing?

7. How can we improve the efficiency of genomic hypothesis testing in the clinic, and how do we ensure we are learning the most we can from each treated patient?

8. How do we target mutations that individually occur rarely but, in aggregate, affect a large proportion of the cancer population? 

저자는 genome-based precision medicine 이 도래하기 위하여 필요한 점들을 과학적인 문제, 기술적인 문제, 현재 환자에게 적용될 때의 문제점 및 해결방안, 임상시험의 효율성 등 여러가지 측면에서 기술하였다.

이 중에서 내가 중점적으로 precision medicine 시대에 준비할 것과 관심 깊게 봐야할 것을 곰곰히 생각해 볼 수 있는 논문이었다.

FDA grants accelerated approval to avelumab for urothelial carcinoma

Merck KGaA 와 Pfizer 가 만든 avelumab 이 MCC 에 이어 두번째로 urothelial carcinoma 에서 승인을 받았다. 

Roche 와 마찬가지로 accelerated approval 을 받았고, 오늘 OS 에 도달하지 못한 임상3상 결과를 발표한 Roche 와 함께, 또한 올해 승인받은 BMS 의 Opdivo 와, AZ 의 Imfinzi 와 함꼐, 이 암종에서 경쟁할 것으로 보인다. (타이밍이 참…)



Atezolizumab failed a PhIII study in advanced bladder cancer

이미 first line therapy 까지 승인을 받았건만! 링크

오늘 press 발표에 따르면, 임상3상 (IMvigor211) 에서 기존 chemo 대비 OS 에 도달하지 못했다고 한다.

이미 작년에 승인받은 것이야, 임상2상 (IMvigor210) 결과를 바탕으로 accelerated approval 받은 것이고, confirmation study 에서 결과를 얻지 못했으니…

일단 FDA 가 어떤 결정을 내릴지, 이대로 퇴출될건지, 새로운 전략은 있는지, 뉴스를 기다려 봅시다.

BMS 도 그렇고 Roche 도 그렇고, I/O 분야가 참 쉬운게 아닌가보다.