FDA grants atezolizumab accelerated approval as frontline therapy in advanced bladder cancer

Atezolizumab 이 작년 bladder cancer 에서 런칭한 이후 1년만에 first line therapy 로 업그레이드 되면서, 이 암종에서 standard of care 가 될 것으로 보인다.

1. Patients with advanced bladder cancer who are not eligible for standard cisplatin chemo

2. Based on data from the single-arm phase II IMvigor210 trial

3. ORR 23.5%, CR 6.7%

http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-atezolizumab-for-some-bladder-cancer-patients

http://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-04-18.htm

A subset of platinum-containing chemotherapeutic agents kills cells by inducing ribosome biogenesis stress

Nature Medicine 23, 461–471 (2017)

Pt 계열의 cytotoxic agent 인 Oxaloplatin 의 mechanism of action 을 밝힌 논문. Oxaloplatin 뿐 아니라 cytotoxic agents 에 대한 관심이 그저 그랬던 만큼 mechanism 이 안 밝혀져 있는지도 몰랐고, 심지어 굳이 밝혀야 할 필요가 있는가 싶기도 하다.

하지만 역시 환자 입장에서 가장 가까운 약물이 cytotoxic agents 이고, 대체 약물이 없는 경우도 많기 때문에 중요하게 다뤄져야 할 분야인 것은 분명하다.

또한 기존 Hemman lab 에서 발표한 cytotoxic agents 의 resistant mechanism 에 관한 연구들이 상당히 흥미로웠기에, 이번 논문도 상당히 반가웠다.

일단 Cisplatin, Carboplatin 은 DNA-damaging agent 고, Oxaloplatin 은 translation inhibitor 라는 것이 논문의 주제.

뭐 당연히 세 개가 같은 계열이라고 생각하고 있었으나, 논문을 본 후 막상 생각해 보니, carboplatin 은 lung 에서, oxaloplatin 은 FOLFOX regimen 으로 colon 위주로 쓰는구나 한다… 아직 insight 가 부족하다 싶다.ㅠ

Mechanism 을 밝히는 과정도 상당히 흥미로운데, 40 개의 기존 cytotoxic agents 를 알려진 mechanism 으로 그룹화한 후, cyototoxic agents 에 연관된 shRNA 및 기존 40 개의 agents 로 세포 반응성으로 수치화 한다. 여기에 oxaloplatin 의 세포 반응성을 대입하여 역으로 mechanism 을 추정하는데, actinomycin D, Rapamycin 등과 같은 그룹인 transcription-translation inhibitor 그룹과 비슷한 수치를 보이는 것을 확인. (생물학자는 수학도 잘 해야 한다 ㅠㅠㅠ)

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DNA damage pathway 체크하고, Protein synthesis pathway 체크하고, NCI60 CellMiner 로 연관 유전자 찾고 (바이오마커, RSL24D1 expression), 상관관계보고, 임상에도 적용해보고, ‘translation addicted’ 암종도 찾고,,, 이하 생략

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CRISPR studies muddy results of older gene research putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials

http://www.nature.com/news/crispr-studies-muddy-results-of-older-gene-research-1.21763

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5365317/#!po=57.5893

eLIFE 재현스터디에 재미 들린 듯. ㅎㅎㅎ

일단 RNAi 로 스크리닝된 MELK 가 cancer dependency 를 보인다는, 일본의 한 biotech 인 OncoTherapy Science (http://www.oncotherapy.co.jp/en/) 에서,

MELK inhibitor 인 OTS167 로 임상 중.

eLIFE 에서 CRISPR system 으로 검증해 봄. (Knockout single clone)

Proliferation 에 변화 없음. 

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그 다음으로, MELK knockout clone 에서 OTS167 sensitivity 를 봄.

똑같이 나옴. ㅠ

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Multi-target 인가 봄.

끝.

일단 Cas9 system 에서 가장 우려되는 점은 acute selection 이 아니라는 점이다. 오랜 시간 single cell 로 부터 만들다보면, 죽어버린 key pathway 를 bypass 하는 compensation mechanism 이 나올 것. 그런면에서는 siRNA 가 좋지 않을까?

어째든 그런 점 까지 고려해서 실험 했다는데 (cell-cell competition assay), 뭐 어떻게 한건지는 모르겠고;

그럼에도 불구하고 KO clone 에서 inhibitor 인 OTS167 sensitivity 가 차이가 보이지 않는 것은,, 쫌;;;

어째든 세포는 잘 죽이니, 안전하게 임상 1상 통과하고, mechanism 잘 밝히고, 무사히 development 하시기를…

왜 자꾸 따라합니까!!

Tessa Therapeutics 가 Euchloe Bio 라는 회사를 인수하였다. 목적은 Euchloe 라는 회사가 개발중인 PD-1, PD-L1, CTLA-4 antibody 를 획득하기 위하여. 뿐만 아니라 아직 시장에 나오지 않은 TIM-3, LAG-3 역시 포함된다고 한다.

처음 듣는 start-up 이 PD-1, PD-L1, CTLA-4 를 보유하고 있는걸 보니, 이미 시장에 진입한 BMS, Merck 등 빅-파마 이외에도, 수 많은 여기저기서 위 antibody 들을 만들고 있으리라. (생각나는거는 BeiGene 밖에 없네)

왜 이렇게 따라 만드는 건가.

Antibody 라는 물질이 특허에 있어서 chemical 보다는 자유로울지라도, 시장 경쟁력을 생각하면 가끔 의아할때가 있다. 뉴스 기사의 CEO 인터뷰를 보면 다들 자체적인 PD-1 antibody 를 보유하게 되었다! 라고 자랑한다. 그리고 자체 보유 antibody 가 자사의 약물과 매칭될 것이라는 기대를 보여준다.

CEO 얘기들을 듣고 곰곰히 생각해보니 kinase 시대에는 kinase 1 + kinase 2 combo-therapy 는 잘 없었던 것 같다. 하지만 immune 시대에는 I/O drug 1 + I/O drug 2 가 표준 치료법이 되어가고 있다.

우선 kinase 를 보면, 보통 kinase 1 을 처음 써 보고 암이 재발될 경우 kinase 2 를 쓴다거나, chemo- 와 kinase 를 병용한다거나, 아니면 여러개를 다 잡아버리는 multi-kinase 를 쓴다거나. 그러고보니 Roche 의 trastuzumab+pertuzumab 같은 것도 있구나. 어째든 crizotinib → alectinib, brigatinib 뭐 이런식으로 나아갔으니깐.

하지만 immune-oncology 는 좀 다르다. 흔히들 paradigm shift 가 일어났다고들 한다. 기존 치료제가 시간을 늘리는데 초점을 맞췄다면, immunotherapy 는 반응률을 높이는데 초점을 맞춘다. 따라서 kinase 1 → 2 → 3 ⋯ 이런식으로 쓰면서 시간을 늘리던 것이, I/O 1 + I/O 2 + ⋯ 뭐 이렇게 되가는 것이다. 여기서 I/O 1 은 당연히 PD-(L)1 antibody 가 되겠다. 그러므로 당연히 기본 베이스로 깔아주는 PD-(L)1 하나 정도는 있어줘야 앞으로 개발할 I/O 2, I/O 3, I/O 4 ⋯ 이런 것들이 버프를 받을 수 있지 않을까한다. 게다가 I/O 2, I/O 3, I/O 4 등의 성공여부에 따라 자체 보유중인 PD-(L)1 ab 가 초기 시장 판도를 어떻게 바꿀지도 모르는 일. 세상에 누가 Keytruda 가 Opdivo 를 역전할 줄 알았겠는가!! (나만 몰랐을 수도 ㅠ)

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Jounce Therapeutics

올해 성공적으로 IPO 를 마친, I/O biotech 중 가장 성공적인 케이스 중 하나. 

I/O 계의 거장인 James P. Allison 할아버지가 co-founder 로 있는 것만으로도 존재감이 후덜덜하다.

Biotech 을 하려면 이렇게만 해라. 라고 꼭 참고해 볼 만 하다. 그 이유인 즉슨!

1. 위에도 얘기했듯이 멤버가 쩅쩅하다.

2. I/O 선구자로써 오랜 연구 경험에서 비롯된 명확한 비젼을 가지고 있다. 즉슨, PD-(L)1 도 아직 헤메고 있는 (그렇다고 Jounce 가 뭘 보여줬다는 것도 아니지만), 바이오마커를 바탕으로 한 precision immune-therapy 를 추구한다는 점. (링크)

3. 독자적으로 발굴한 고유의 target 이 pipeline 에 있다.
    1) ICOS in effector/regulatory T cells (링크)
    2) TIM-3 (partner protein unpublished) 을 비롯한 약 10개의 unknown targets in TAM (링크)

4. 자체적으로 PD-1 antibody 를 개발 중이다. 이 점에 대해서는 다양한 의견이 있겠지만, 개인적으로는 좋은 전략이라고 판단함. (링크)  

물론 결과가 말해주겠지만, IPO 는 102m USD 로 한 것으로… 대박 부럽ㅠ

 

Jounce pipeline 

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from Jounce Homepage (Apr. 10, 2017)

 

T cell co-stimulating pathways (targets)

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Nature Reviews Cancer 12252-264 (April 2012)


Jounce 사업계획서

오매오매하다!

AACR 2017 – IDO inhibitors

PD-(L)1 다음의 면역치료제는 IDO inhibitor 가 될 것이다. 라는 것이 이번 AACR 의 주제인 것 같다.

위 포스트에서 NewLink data 와 Incyte 를 봤는데, 실제 IDO inhibitor 는 정말 여기저기서 개발하고 있더라.

BMS 와 Roche 도 자체적으로 IDO inhibitor 를 개발하고 있으면서, Incyte 나 NewLink 와도 공동으로 병용투여 스터디를 진행중.

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출처는 여기

 

특히 선두주자인 Incyte 의 epacadostat 은 이미 PD-(L)1 약물이 안착한 다양한 암종에서 RR 을 올리기 위한 임상 스터디를 진행 중이다. 이미 Merck, BMS, Roche, AZ 와 partnership 을 체결한 Incyte 가 첫번째 IDO inhibitor 를 런칭하게 되지 않을까. 또한 IDO inhibitor 를 시작으로 PD-(L)1 에 이은 2세대 면역치료제가 시장에 나오게 될 것. (그러면 Yervoy 가 병용에서 사라지면서, BMS 는 더더욱 어두워지려나,,, 한번 추락하고 계속 밀리는 우리 BMS ㅠㅠ 최근 Parker institute 와 체결한 공동연구가 힘이 되기를…)

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출처는 여기

 

Inhibitor 들은 작용기전에 있어 약간 다른 경향을 보이는데, Indoximod 의 경우 면역세포에서 tryptophan degradation 에 의한 signaling inhibitor 로 작용하고, epacadostat 과 RG6078 (GDC-0919) 는 direct IDO enzyme inhibitor 로 작용한다.

AACR 2017 – indoximod + pembrolizumab (NewLink Genetics)

http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4292/presentation/12332

NewLink Genetics 의 IDO pathway inhibitor, indoximod 와 pembrolizumab 의 Ph2 combination study 의 중간보고 내용.

PD-(L)1 의 potential combi therapy partner 로 가장 유력한 IDO inhibitor 에 대한 내용이라 모두들 관심이 가는 발표였으리라.

Metastatic melanoma 에서 진행된 이 스터디는 pemb+indoximod 군에서 52% 의 RR 을 보였다고 한다. 

참고로, Incyte 는 자사의 IDO inhibitor 인 epacadostat 이 nivolumab 과의 combi 에서 53% RR 을 보인다고 작년 ESMO 에 발표하였다.

이 수치는 pembrolizumab 단독인 30%대의 RR 보다는 확실히 나아졌으며, nivo+ipi 가 보여주는 58% 에 근접하는 수치에 부작용도 적어서, IDO inhibitor 에 대한 충분한 기대감을 불러일으킬 만하다. 

자세한 정보는 여기에.

NewLink Genetics 의 발표는 April 4, 2017, 11:28 – 11:43 AM 에 진행되었고, 이 때에 맞춰 NewLink Genetics 의 주가가 기가 막히가 반등하는 모습을 보여, 어느정도 투자자들도 희망을 가지지 않았나 싶다. (하지만, Incyte 에 밀려 발표전 하락한 만큼 본전은 못 뽑았;; 그 이후로도 계속 밀리는 모습을 보니… 52% 가 적은게 아닌데, 얼마나 경쟁이 치열하다는 건지)

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반면 Incyte 는 계속 순항중. ㅎㅎㅎ

 

IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) pathway?

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from NewLink Genetics homepage