LOXO – BTK inhibitor

올 해 ASCO 의 스타인 Loxo oncology 가 몸집 불리기를 하는 걸 보니, NTRK 끝낼 준비를 하는구나.

차기는 BTK inhibitor!? 왠 뚱딴지 같은 BTK 인가 했다.

그러나 Loxo CEO 님에 의하면, BTK C481S mutation 으로 기존 약물에 저항성이 생길 것이고, 우린 이것을 잡는다.

정말 잘하는 분야에 집중해서, 유행에 편승하지 않고(?), 아이디어도 좋고, 

“작은회사가 살아남는 법”의 모범이 될 지 차기 프로젝트도 관심이 간다.

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Keytruda fail H&N P3 study

Bladder 에서 atezolizumab 이 보여줬던 일이 또 일어났다. 이번엔 Merck 의 pembrolizumab.

Head and neck 에서 이미 승인되어 판매되고 있는 pembrolizumab 이 임상3상 confirmation study 에서 endpoint 에 도달하지 못했다. (KEYNOTE-040)

PD-1 과 PD-L1 이 다른것은 그렇다 치자. PD-L1 은 일단 CD80 이랑도 붙고, PD-1 은 PD-L2 랑도 붙으니깐, physiological meaning 은 모르겠지만.

근데 nivolumab 은 또 H&N 에서 임상 3상 스터디를 잘 마무리 하였다.

NSCLC 에서는 PD-L1 expression level 이 그 차이를 갈랐다지만, 이번 경우는 또 무엇인지, KEYNOTE-040 에 대한 자세한 분석 결과가 궁금하다.

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Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

McDonald, E. R., III et al. Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening. Cell 170, 577–586.e10 (2017). 

Cancer dependent target 을 찾으려는 수많은 shRNA (또는 CRISPR) library screening 연구들이 지속적으로 high-impact paper 에 publish 되어왔다. 어떻게보면 이런 연구의 끝판왕 처럼 잘 마무리한 본 논문은, (그러나 누가 또 뻔하지만 새로운 이야기를 들고 나오지 않겠냐만은…) 조촐한(?) 실험 스케일에도 불구하고 데이터 분석에 있어서 상당히 고민한 흔적이 엿보인다. 이전까지의 이런류의 논문에서 볼 수 없었던 고민들과 그 분석 결과 덕에, 이렇게 재미없는 스토리가 상당히 재미있었다. 

조촐한(?) 실험 스케일은 다음과 같다.

  • 389 cancer cell lines
  • 7837 geness
  • 20 shRNAs per gene
  • RSA, ATARiS

실험은 모두 노바티스 연구소에서 진행되었고, 이전 CCLE 를 만들었던 것을 기반으로 이번 스터디는 CCLE 의 확장판으로 보여진다. 이로써 CCLE dataset 이 완벽해진 것 같은 느낌이다. 

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CYCLOPS 와 RISC component 인 AGO2 expression/CN 으로 filtering 하는 것이, “허!” 것참 생각지도 못했네.
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EGFR Modifier 의 개념으로의 AREG
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Breast cancer 에서의 linear dependency
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Collateral Lethality. Eno1, eno2 로 처음 publish 된 내용인데, 이에관해 SMAD4-VPS4A 로 증명.
Eno1, eno2 가 CCLE 에 없는 모델이라 검증하지 못했다고 하는데, 너무나 아쉬웠다. 진짜로 검증이 되는지 너무 궁금하다. 본 논문에는 이것 외에도 여러 기존 발표들을 검증하려는 노력이 있어서 더 재밌다. 이 논문에서는 UBB-UBC 를 p53 loss 에서 제시함.
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그 외에도, hematopoietic malignancy 에 대한 이야기 (MPL, CDK3), MM 에서 IRF4 에 대한 이야기, Lung KRAS mut 에 대한 이야기, 그 밖에 또 KRAS 에 대한 이야기, 등등 찬찬히 다시 한 번 읽어볼만한 논문.

 

 

 

 

 

Therapeutic T cell engineering

Sadelain, M., Rivière, I. & Riddell, S. Therapeutic T cell engineering. Nature 545, 423–431 (2017). 

1. CAR co-stimulatory 1) CD28: T cell proliferation, glucose metabolism, self-limited T cell persistence
                                    2) 4-1BB: less potent, but lipid oxidation, great T cell persistence  

2. antigen: Antigen expression 을 다르게 인식하도록 engineering

3. EGFRvIII in glio → heterogeneity in expression → Low efficacy

4. Immunosuppressive TME: hypoxia, acidification, nutrient shortage, PD-L1, IL10, TGFb, IDO → how to overcome? IL-12 or 4-1BBL (armored CAR)

5. T cell phenotype selection: TN, TSCM, TCM

MYSTIC trial… Failed

지난 소문 이후로 (이전 블로그 링크), MYSTIC trial 결과가 엄청 궁금했는데,

오늘 결국 실패했다는 소식이 날라왔다.

primary endpoint 로 PFS, secondary endpoint 로 durvalumab mono. 에서 도달하지 못하였다고,

nivolumab (Opdivo) + ipilimumab (Yervoy) (CheckMate 227) trial 을 하고 있는 BMS 까지 덩달아 주식이 급락했다고 한다.

OS 을 기다리기는 하지만 글쎄,

한 달 전 뉴욕시장에서 풋옵션 기사를 읽었던것이 딱 생각이 나는구나!

 

그 동안 과열된 양상으로 immunotherapy 에 많은 관심이 몰린 것이 사실이다. 하지만, 지금의 작태를 보면, 기초적인 과학적 기저를 전혀 모른 채, 돈 되는 시장에만 달려드는 격.

물론 나 부터 반성해야겠지만, 

irAE 에 대한 내용이 쏟아져 나오는 것도 그렇고, CAR-T 뿐 아니라 keytruda 임상에서도 환자가 죽는 일이 발생하는 등,

한 번 숨 고르기를 해야할 때가 아닌가 싶다. 하지만 이미 드라이브가 너무 걸려버려서 전부 팔로우업 하기도 힘들구나…

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy

Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 13, 273–290 (2016).

1년 전 논문이지만, 매우 잘 정리된 리뷰.

1. predictive biomarker : C-reactive protein (CRP), absolute lymphocyte count, and soluble CD25

2. CTLA-4 mechanism in Treg : CTLA-4 constitutively expressed in Treg → RNAseq in Treg and activated T 

3. RECIST → irRC

4. PD-L1 and PD-L2 are expressed on the surface of APCs and malignant cells, particularly in response to local inflammatory cytokines, such as IFNgamma.

5. PD-L1 binds to CD80 as well as PD-1 : distinct mechanism or irAE between PD-1 ab and PD-L1 ab.

6. TIGIT

7. 4-1BB : late co-stimulatory signal

8. GITR is unregulated when conventional T cells are activated, and is constitutively expressed by Treg cells.

9. Fludarabine conditioning: CAR-T persistance

10. CAR target antigen: AML (CD33, CD123), B (CD22 ,ROR1, CD30, Ig kappa light chain), MM (BCMA, CS1, CD38, CD138)

11. Challenges in solid by CAR: Immunosuppressive microenv, antigen heterogeneity, on-target toxicity

12. EGFRvIII for GBM and mucin-16 for ovarian cancer

13. CAR relapse by Antigen escape mechanism

14. Armoured CAR-T cells: PD-1/CD28 chimera, T cells co-expressing CD40L or 4-1BB, lead to the secretion of pro-inflammatory cytokines such as IL-2, IL-15, IL-12.